Étude de 174,000 patients : le tirzepatide (Mounjaro, Zepbound) et le risque de rétinopathie

Des personnes traitées par un médicament amaigrissant comme Ozempic, Wegovy, Mounjaro ou Zepbound ont souvent entendu la même consigne : surveiller leurs yeux. L’idée derrière cet avertissement est simple : ces traitements peuvent faire baisser la glycémie rapidement, et une chute trop brutale est susceptible de mettre à l’épreuve les vaisseaux fragiles situés au fond de l’œil.

Cette prudence est devenue presque systématique après deux vastes essais cliniques portant sur le sémaglutide, qui ont soulevé une inquiétude. Pour le tirzepatide, la crainte d’une atteinte oculaire s’est surtout construite par analogie : il appartient à la même famille thérapeutique et agit sur une grande partie des mêmes mécanismes biologiques.

Or, une nouvelle étude menée sur 174,000 patients suggère que cette supposition ne tient pas.

Origine de l’inquiétude

La rétinopathie diabétique apparaît lorsque, sur le long terme, une glycémie trop élevée abîme les minuscules vaisseaux qui tapissent l’arrière de l’œil. Elle peut évoluer discrètement pendant des années, puis se compliquer par des fuites, un œdème et, aux stades avancés, une cécité.

Selon un article récent suivant la prévalence aux États-Unis, environ 10 millions d’Américains en présentent une forme. Elle reste l’une des principales causes de perte de vision chez les adultes en âge de travailler.

Le lien présumé entre médicaments amaigrissants et aggravation oculaire remonte précisément à deux grands essais sur le sémaglutide. Chez des patients traités, une aggravation transitoire de la rétinopathie a été observée, que les investigateurs ont attribuée à une diminution trop rapide de la glycémie.

À New York, le Dr Szilárd Kiss, ophtalmologiste à Weill Cornell Medicine, s’attendait à repérer un schéma comparable chez des patients recevant du tirzepatide (commercialisé sous les noms Mounjaro et Zepbound). Pourtant, dans sa pratique, il ne constatait pas ce scénario.

« Nous voyions moins de patients dont la rétinopathie s’aggravait sous tirzepatide », a déclaré Kiss. Cette impression clinique l’a conduit à examiner de plus près des données en conditions réelles.

Des dossiers médicaux à travers de multiples réseaux

Pour vérifier si cette observation se confirmait à grande échelle, l’équipe de Kiss a exploité des dossiers médicaux électroniques issus de 70 réseaux de soins aux États-Unis. Au total, l’échantillon a rassemblé environ 174,000 patients atteints de diabète de type 2, en surpoids ou en situation d’obésité.

Les chercheurs ont ensuite constitué deux groupes de taille comparable : d’un côté, des patients ayant débuté le tirzepatide ; de l’autre, des personnes prises en charge uniquement par des mesures non médicamenteuses - prise en charge nutritionnelle et accompagnement à l’activité physique - sans traitement amaigrissant.

Les deux groupes ont été appariés sur des variables comme l’âge, le sexe, les antécédents d’atteintes oculaires et d’autres marqueurs de santé, afin de limiter au maximum les biais, dans les contraintes propres à une étude fondée sur des bases de données. L’état oculaire des participants a ensuite été suivi pendant les 12 mois suivants.

Maladie oculaire liée au tirzepatide

Au terme de 12 mois, le groupe traité par tirzepatide présentait moins de nouveaux cas et moins de progression de maladie oculaire selon presque tous les indicateurs. Une rétinopathie légère à un stade précoce est apparue chez environ un demi-pour cent de ces patients, contre plus de 1% dans le groupe témoin.

L’écart persistait pour les formes plus graves. Le risque de rétinopathie proliférante - caractérisée par la croissance de nouveaux vaisseaux anormaux sur la rétine - était inférieur d’environ 30%.

Le risque d’œdème au centre de la rétine diminuait d’environ 40 percent. Les hémorragies dans le gel qui remplit l’œil, ainsi qu’un type plus sévère de décollement de la rétine, étaient également moins fréquents chez les patients sous tirzepatide.

La baisse se retrouvait enfin sur les principaux gestes de « sauvetage » : moins de traitements au laser visant à fermer les vaisseaux endommagés, et moins d’injections destinées à bloquer une néovascularisation excessive.

Deux médicaments, des trajectoires différentes

Le sémaglutide comme le tirzepatide agissent sur le GLP-1, une hormone libérée par l’intestin après les repas qui stimule le pancréas pour produire davantage d’insuline. La glycémie diminue, et le poids aussi.

Le tirzepatide va toutefois plus loin : il active une seconde voie hormonale, absente de l’action du sémaglutide. Ce second signal semble améliorer la réponse de l’organisme à l’insuline et favoriser une perte de poids supplémentaire.

Une étude européenne plus petite, publiée l’été dernier, laissait entendre que le tirzepatide pouvait malgré tout s’accompagner de la même aggravation précoce de la rétinopathie observée avec le sémaglutide. Dans cette analyse, la cohorte américaine beaucoup plus vaste n’a pas retrouvé ce signal.

Une hypothèse est que le tirzepatide ferait baisser la glycémie de manière plus progressive, ce qui réduirait la contrainte sur les vaisseaux rétiniens. Une autre piste est que la seconde voie hormonale pourrait protéger directement les petits vaisseaux de l’œil - mais les données actuelles ne permettent pas de trancher entre ces explications.

Limites des preuves disponibles

Cette étude s’appuie sur des dossiers de santé, et non sur des examens rétiniens. Les atteintes oculaires ont été repérées via des codes de facturation et de diagnostic, une approche qui peut à la fois manquer des cas et en identifier à tort.

La durée de suivi - 12 mois - reste également limitée. Le tirzepatide n’est disponible que depuis quelques années, et des modifications plus lentes de la rétine, susceptibles d’apparaître plus tard au cours du traitement, ne peuvent pas encore être observées dans ces données.

Enfin, les patients n’étaient pas répartis au hasard. Les personnes qui se tournent vers des médicaments amaigrissants peuvent différer de celles qui n’en prennent pas, d’une manière que les chercheurs ne peuvent pas entièrement neutraliser, malgré l’appariement statistique.

Ce qui change désormais

Jusqu’ici, les prescripteurs mettaient en balance les bénéfices métaboliques et une inquiétude concernant la rétine. Or, le risque de maladie oculaire lié au tirzepatide, tel qu’il était évoqué, ne résiste pas à cette analyse : les données vont dans le sens d’une diminution de la rétinopathie, pas d’une augmentation.

Pour les personnes diabétiques déjà touchées par une atteinte oculaire débutante, le message est concret. Le tirzepatide ne se contente pas de ne pas aggraver la situation : il semble réduire la probabilité de devoir recourir au laser ou à des injections répétées.

Des traitements d’une même classe peuvent donc avoir des effets différents sur la rétine. Cette nuance compte pour tout patient ou prescripteur évaluant un risque rétinien : lorsqu’il est question des yeux, le tirzepatide et le sémaglutide ne sont pas interchangeables.

L’équipe de Kiss prévoit de poursuivre les recherches. La prochaine étape associera les dossiers des patients à des images de la rétine et à des mesures d’épaisseur - un niveau de précision que les seuls codes diagnostiques ne peuvent pas fournir.