MTCH2 (« Mitch ») : une piste pour gérer le poids après les médicaments GLP-1 comme Ozempic

Ces dernières années, des médicaments agonistes du GLP-1 comme Ozempic se sont révélés spectaculairement efficaces pour favoriser la perte de poids. Mais des effets secondaires, notamment une diminution de la masse osseuse et musculaire, ont aussi été signalés.

Dans ce contexte, la recherche s’intensifie pour trouver des approches plus « naturelles » permettant de contrôler le poids sans contreparties indésirables. Parmi les pistes explorées figure la protéine MTCH2 – surnommée de façon informelle « Mitch » – qui pourrait ouvrir une voie vers ce type de stratégie.

Pourquoi chercher des alternatives aux médicaments GLP-1 comme Ozempic

Une étude publiée en 2016 avait déjà attiré l’attention sur Mitch : lorsque les chercheurs avaient interrompu la production de cette protéine dans les muscles de souris, les animaux semblaient protégés contre l’obésité, tout en présentant une amélioration d’indicateurs liés à la résistance et à l’endurance.

Ces résultats, combinés à d’autres travaux antérieurs sur Mitch, ont conduit à une nouvelle étude, tout juste publiée, menée par une équipe de l’Institut Weizmann des sciences, en Israël. La question posée est simple : observe-t-on des effets comparables chez l’être humain ?

MTCH2 (« Mitch ») dans les cellules humaines : ce que les chercheurs ont testé

Pour le déterminer, les scientifiques ont inactivé en laboratoire le gène responsable de la production de Mitch dans des cellules humaines.

« Après avoir supprimé Mitch, nous avons examiné, toutes les quelques heures, l’effet que cela avait sur plus de 100 substances participant au métabolisme dans les cellules humaines », explique la biologiste Sabita Chourasia, de l’Institut Weizmann des sciences.

« Nous avons observé une hausse de la respiration cellulaire, le processus par lequel la cellule produit de l’énergie à partir de nutriments, comme les glucides et les graisses, en utilisant de l’oxygène. Cela explique l’augmentation de l’endurance musculaire lors des précédentes expériences sur des souris. »

Les analyses ont aussi précisé, de manière bien plus fine, le rôle concret de Mitch : la protéine rend plus difficile la fusion des « moteurs énergétiques » de la cellule, les mitochondries. Or, lorsque ces mitochondries se fusionnent moins facilement, la cellule devient moins efficace pour traiter l’énergie.

En pratique, des cellules dépourvues de Mitch se retrouvent constamment en déficit énergétique et cherchent à obtenir davantage de carburant. Conséquence : des composés tels que les glucides, les graisses et les acides aminés sont consommés plus rapidement. Cela contribue à éclairer pourquoi des souris privées de Mitch dans leurs muscles ne deviennent pas obèses.

Les chercheurs ont en outre constaté que, sans Mitch, les cellules se tournaient plus particulièrement vers les graisses comme source d’énergie. Elles se mettaient, en quelque sorte, à « brûler » les briques lipidiques présentes autour des membranes cellulaires.

« Nous avons découvert que la suppression de Mitch entraînait une forte baisse des graisses dans les membranes », indique le biologiste Atan Gross, également de l’Institut Weizmann des sciences.

« Parallèlement, nous avons constaté une augmentation de substances lipidiques utilisées pour produire de l’énergie, et nous avons compris que la graisse était dégradée à partir de la membrane pour servir de carburant. Autrement dit, nous avons montré que Mitch détermine le destin des graisses dans les cellules humaines. »

Graisses et différenciation : l’absence de Mitch perturbe aussi la formation du tissu adipeux

Une autre observation, à plus grande échelle, est venue compléter le tableau : l’absence de Mitch perturbe également le processus par lequel des cellules entières se transforment en tissu adipeux, appelé différenciation des cellules graisseuses.

« Le processus d’accumulation de graisse nécessite une grande quantité d’énergie disponible, mais dans les cellules sans Mitch, il existe une pénurie d’énergie », précise Gross.

« En outre, l’expression des gènes nécessaires à la différenciation est réprimée, et il y a un manque de substances essentielles pour que ce processus puisse se produire. Résultat : la différenciation de nouvelles cellules graisseuses est réduite, tout comme l’accumulation de graisse. »

À ce stade, on est encore loin de pouvoir développer des traitements concrets. Néanmoins, le fait d’identifier le rôle central de Mitch dans deux mécanismes – la combustion des graisses d’un côté et l’accumulation de graisse de l’autre – en fait une cible sérieuse pour de futures recherches.

Il faudra toutefois de nombreux travaux supplémentaires pour comprendre pleinement ce qu’implique la présence, ou l’absence, de Mitch. Forcer des cellules à fonctionner dans un état aussi frénétique et privé d’énergie pourrait en effet stresser tissus et organes au point de les endommager, un risque que toute approche thérapeutique devra impérativement éviter.

« Nos résultats montrent que l’inactivation de MTCH2 induit un état hypermétabolique, conduisant à un déséquilibre des flux énergétiques cellulaires et activant de multiples voies métaboliques afin de répondre à l’augmentation de l’utilisation et de la demande énergétiques », écrivent les chercheurs dans leur article.

« Ces résultats soulignent le rôle de MTCH2 en tant que régulateur crucial du flux énergétique cellulaire. »

Les travaux ont été publiés dans EMBO Journal.

Cet article a été vérifié par Rachel Garner et édité par Peter Dockrill. Malgré le soin apporté à notre processus, nous restons humains. Si vous repérez une erreur, merci de nous en informer.