Un hybride incrétine–lanifibranor ciblant les récepteurs GLP-1 et GIP

Les injections amaigrissantes qui touchent aujourd’hui des millions de personnes agissent, pour l’essentiel, à la surface des cellules. Une molécule se fixe sur un récepteur, celui-ci déclenche un signal, et le médicament n’a pas besoin de pénétrer dans la cellule.

En Allemagne, une équipe a réexaminé ces mêmes récepteurs et a repéré un mécanisme que d’autres avaient laissé de côté.

Car la fixation à un récepteur ne sert pas uniquement à lancer une cascade de signaux : elle peut aussi entraîner l’internalisation du médicament, qui se retrouve alors aspiré à l’intérieur de la cellule.

Un deuxième passager

Cette idée vient du laboratoire du professeur Timo D. Müller, directeur de l’Institute for Diabetes and Obesity à Helmholtz Munich. Son équipe s’intéresse à la manière dont l’organisme gère ses « carburants ».

Les injections connues du grand public reposent sur les hormones incrétines. Ces messagers, libérés par l’intestin après un repas, atténuent l’appétit et contribuent à stabiliser la glycémie.

Deux incrétines, GLP-1 et GIP, fournissent l’essentiel de l’effet. L’équipe de Müller a voulu y adjoindre un second principe actif, plus puissant.

Ce deuxième composant active une famille de protéines régulatrices qui participent au contrôle de la combustion des graisses et de la gestion du sucre par l’organisme.

Or, ces régulations sont présentes dans presque tous les tissus : les activer partout à la fois peut donc provoquer des effets délétères là où il ne faut pas.

Le groupe avait déjà proposé, dans une étude précédente, une solution permettant à une hormone intestinale de transporter le médicament uniquement vers les zones pertinentes.

Cibler les bonnes cellules

Pour cette nouvelle molécule, les chercheurs ont lié directement le lanifibranor - un médicament en essais cliniques contre la stéatose hépatique - à un composé de type incrétine. Ils ont décrit ce concept comme une « étiquette d’adresse avec une cargaison ».

La partie incrétine s’accroche aux récepteurs GLP-1 ou GIP situés à la surface de certaines cellules. Une fois la liaison établie, la cellule semble internaliser l’ensemble du complexe, ce qui libère le second médicament afin qu’il agisse à l’intérieur.

Comme l’action se limite aux endroits où ces récepteurs existent, l’équipe a pu employer une dose infime : près de 7 000 fois moins que ce qu’exigent les versions administrées seules. Résultat, beaucoup moins de substance reste en circulation libre dans l’organisme.

Mieux que les médicaments actuels

Évalué chez des souris rendues plus lourdes par une alimentation très riche, ce composé hybride s’est montré supérieur. Il a entraîné une perte de poids plus importante, une baisse de la prise alimentaire et une diminution de la glycémie plus marquées que la semaglutide.

L’hybride a aussi fait mieux qu’un médicament « double » imitant simultanément GLP-1 et GIP. Cette stratégie à deux hormones reproduit l’approche qui avait déjà surpassé la semaglutide lors d’un essai chez l’humain.

Même face à ce comparateur plus exigeant, l’hybride est resté devant. Et ce surcroît de perte pondérale ne s’expliquait ni par une dépense énergétique accrue ni par davantage d’activité.

Les animaux ont surtout mangé moins, et la diminution de poids s’est poursuivie alors que les traitements de comparaison finissaient par plafonner.

Un avantage au-delà du poids

Un résultat a particulièrement retenu l’attention, car il ne correspondait pas à ce que les anciens médicaments parvenaient à obtenir. Les chercheurs ont voulu savoir si l’amélioration de la glycémie venait uniquement de la réduction de la masse grasse, ou si l’hybride apportait un bénéfice propre.

Ils ont donc mis en place un test strict. Un groupe recevait l’hybride, l’autre le médicament à deux hormones, et la nourriture était rationnée jusqu’à ce que les deux groupes atteignent exactement le même poids.

Bien que les animaux pèsent pareil, leurs glycémies ne se ressemblaient pas.

Les souris traitées par l’hybride géraient encore mieux le glucose et présentaient une glycémie à jeun plus basse que leurs jumelles au poids identique.

Cela pointe vers un gain réel de sensibilité à l’insuline, et non vers un simple effet secondaire de la perte de poids. Au niveau du foie, l’hybride a également atténué l’inflammation qui sous-tend une grande part des dommages associés à l’obésité.

Contourner les effets indésirables

Administré seul, ce médicament est connu pour provoquer des effets secondaires notables. Dans un essai chez l’humain contre une maladie du foie, le lanifibranor a amélioré l’organe, mais les patients ont pris du poids et ont présenté une rétention d’eau.

Avec la version ciblée, ces problèmes ont été évités. Aucun surcroît de prise de poids, aucune anémie, aucune accumulation de liquide, et aucune atteinte rénale n’ont été observés.

Autrement dit, l’approche ciblée a éliminé les écueils habituellement associés au lanifibranor lorsqu’il est donné sans adressage.

Leur fonction cardiaque était meilleure, avec un débit plus élevé et moins de gonflement lié à l’obésité.

Une forme standard favorise la prise de poids en partie en générant de nouvelles cellules graisseuses, et cette version a entièrement évité ce mécanisme.

Preuve que le ciblage est réel

Pour confirmer que l’efficacité dépendait bien de ces récepteurs, l’équipe a utilisé des souris génétiquement dépourvues de ceux-ci.

Chez ces animaux, l’hybride n’a quasiment produit aucun effet : ni perte de poids, ni baisse de la glycémie.

Les chercheurs ont aussi réalisé l’expérience inverse. En bloquant l’un des mécanismes de contrôle cellulaire que le médicament était conçu pour activer, le bénéfice sur la glycémie a disparu, alors que la perte de poids persistait.

Des souris minces et en bonne santé ont apporté une dernière confirmation. L’hybride n’a modifié ni leur poids ni leur glycémie.

C’est l’indice d’une action limitée aux situations où un problème est présent, sans faire descendre des organismes sains en dessous de la normale.

Prochaines étapes

La portée des résultats est nette : une seule molécule peut acheminer un médicament puissant uniquement vers les cellules qui doivent le recevoir.

Chez la souris, cette stratégie dépasse les principaux traitements contre l’obésité tout en évitant les effets indésirables généralement observés. Elle a aussi amélioré la glycémie au-delà de ce que la seule perte de poids explique.

Dans ce modèle animal, les bénéfices obtenus sont de ceux que les traitements actuels contre l’obésité n’ont pas montré de façon constante.

Surtout, la méthode de délivrance constitue un outil réutilisable : d’autres médicaments pourraient être envoyés vers d’autres types de cellules selon le même principe.

À ce stade, le travail reste limité à la souris, et transformer une molécule de laboratoire en médicament utilisable demandera des années ainsi que des partenaires disposant de financements importants.

Malgré tout, ces résultats offrent aux développeurs un moyen inédit de diriger des médicaments existants vers les cellules où ils sont utiles, tout en évitant celles où ils risquent de faire du tort.