Régime cétogène : l’étude du MIT dans Nature révèle des effets opposés sur le cancer intestinal

Le régime cétogène, star mondiale… mais encore mal compris

Le régime cétogène s’est hissé parmi les programmes alimentaires les plus adoptés à l’échelle mondiale.

Conçu à l’origine pour aider à contrôler l’épilepsie, ce modèle riche en lipides et pauvre en glucides a ensuite été étudié pour de nombreux sujets, de la perte de poids à la maladie d’Alzheimer, et même comme piste possible pour agir sur le cancer.

Pourtant, malgré des années de travaux, les chercheurs ne saisissent pas encore pleinement la manière dont ce régime influence les organes - et encore moins les différentes zones du tube digestif.

Certaines études ont suggéré que des régimes cétogènes pourraient freiner certains types de tumeurs, tandis que d’autres résultats laissent entendre que la réalité est nettement plus complexe.

Une nouvelle pièce vient de s’ajouter au puzzle, avec des résultats publiés dans Nature.

Régime cétogène et cancer intestinal : des effets opposés selon la zone

Lors d’expériences menées sur des souris génétiquement prédisposées au cancer intestinal, un même régime cétogène a semblé provoquer deux effets totalement inverses selon l’endroit où il agissait dans l’intestin : accélération de la croissance tumorale dans l’intestin grêle, mais frein de la formation de tumeurs dans le côlon.

Le plus déconcertant ne tenait pas seulement au fait d’obtenir des conséquences opposées, mais à ce qui paraissait les déclencher.

Au lieu d’être pilotés par les corps cétoniques - des molécules presque indissociables, dans l’imaginaire collectif, du régime cétogène - ces effets étaient associés à la façon dont les cellules intestinales métabolisent les graisses alimentaires.

Ces observations bousculent l’une des hypothèses majeures expliquant comment le régime cétogène pourrait influencer le cancer.

L’équipe, dirigée par le biologiste et anatomopathologiste du MIT Omer Yilmaz, cherchait à déterminer si les bénéfices rapportés du régime cétogène contre le cancer colorectal pouvaient aussi concerner d’autres segments de l’intestin.

Pour tester cela, les chercheurs ont donné à des souris génétiquement prédisposées à développer des tumeurs intestinales l’un des trois régimes suivants : un régime cétogène, un régime témoin standard, ou un régime riche en lipides et très calorique, couramment utilisé pour induire l’obésité.

Les résultats ont pris l’équipe à contre-pied.

"De façon surprenante, ni l’augmentation ni la suppression de la production de cétones n’a modifié la croissance des tumeurs intestinales", a déclaré à ScienceAlert Fangtao Chi, co-premier auteur et biologiste moléculaire au MIT.

"Au contraire, nous avons constaté que les effets favorisant les tumeurs dans l’intestin grêle étaient dus au métabolisme des graisses alimentaires plutôt qu’aux corps cétoniques."

Sous régime cétogène, les souris ont développé des tumeurs de l’intestin grêle à des rythmes comparables - voire supérieurs - à ceux observés avec le régime induisant l’obésité, alors même qu’elles restaient minces.

Parallèlement, le régime cétogène continuait de réduire le développement tumoral dans le côlon, en accord avec des travaux antérieurs.

Une question s’est alors imposée : si les corps cétoniques n’étaient pas en cause, quel mécanisme expliquait ces effets ?

Graisses alimentaires, oxydation et PPAR : le mécanisme proposé

Depuis des années, les cétones - en particulier le bêta-hydroxybutyrate (BHB) - sont considérées comme l’un des marqueurs centraux du régime cétogène, et des études précédentes avaient suggéré qu’elles pourraient contribuer à ses effets protecteurs contre le cancer colorectal.

Or, l’équipe du MIT a identifié un moteur différent.

Lorsque les cellules intestinales dégradent les graisses alimentaires pour produire de l’énergie - un processus appelé oxydation des acides gras - elles activent des protéines connues sous le nom de PPAR. Ces protéines, à leur tour, stimuleraient une division plus rapide des cellules souches intestinales.

Cette hausse d’activité des cellules souches peut être utile pour réparer des tissus endommagés, mais elle augmente aussi la probabilité qu’une partie de ces cellules devienne cancéreuse.

"Avoir davantage de cellules souches signifie que lorsque vous blessez l’intestin grêle, il peut mieux se réparer", a expliqué Yilmaz à ScienceAlert.

"Mais l’inconvénient est qu’avoir des cellules souches plus actives peut conduire à la formation de tumeurs."

Ces résultats remettent également en question l’une des idées les plus influentes de la recherche sur le cétogène.

Une étude de 2022 publiée dans Nature avait avancé que les régimes cétogènes protègent contre le cancer du côlon grâce à des corps cétoniques tels que le BHB. La nouvelle étude aboutit à une conclusion différente.

"On associe souvent régime alimentaire et métabolisme, mais ce ne sont pas toujours la même chose", a indiqué à ScienceAlert Jessica Shay, hépatologue au MIT et co-première auteure de l’étude.

"Nos résultats montrent que, dans ce modèle, c’est la forte teneur en graisses du régime - et non les corps cétoniques produits pendant la cétose - qui entraîne ces effets sur le cancer intestinal, soulignant l’importance de distinguer les régimes cétogènes des compléments de cétones."

Les chercheurs n’ont pas observé de rôle déterminant des cétones, ni dans l’effet protecteur au niveau du côlon, ni dans l’augmentation de la croissance tumorale dans l’intestin grêle.

À la place, ces deux phénomènes semblaient dépendre du mode de combustion des graisses alimentaires par les cellules.

"Nous nous attendions à ce que des corps cétoniques comme le BHB soient les moteurs directs", a déclaré Yilmaz.

"Au lieu de cela, nous avons constaté qu’ils étaient essentiellement des spectateurs métaboliques."

Limites du modèle murin et implications pour les compléments en cétones

Comme pour toute étude préclinique, ces résultats s’accompagnent de réserves importantes.

Les expériences ont été réalisées dans un modèle murin génétiquement prédisposé à développer des tumeurs intestinales. L’équivalent humain le plus proche est la polypose adénomateuse familiale, une maladie héréditaire rare qui augmente fortement le risque de tumeurs intestinales.

Les chercheurs indiquent que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les mêmes mécanismes sont à l’œuvre chez l’être humain.

L’étude suggère aussi que les compléments de cétones disponibles dans le commerce ont peu de chances de reproduire, à eux seuls, les risques ou les bénéfices observés dans ces expériences.

Puisque les effets étaient associés au métabolisme des graisses plutôt qu’aux corps cétoniques eux-mêmes, augmenter simplement le niveau de cétones pourrait ne pas produire le même impact biologique.

L’équipe cherche désormais à comprendre pourquoi un même régime entraîne des conséquences aussi différentes dans deux régions voisines de l’intestin.

"Nous ne savons pas pourquoi ils réagissent différemment", a déclaré Yilmaz.

"C’est la question sur laquelle nous travaillons ensuite."

Les résultats sont rapportés dans Nature.

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Cet article a été vérifié par Clare Watson et édité par Rebecca Dyer. Malgré la rigueur de notre processus, nous restons humains. Si vous repérez une erreur, merci de nous en informer.