L’obésité laisse une « mémoire » immunitaire dans les cellules T CD4 après la perte de poids

L’obésité laisserait des traces chimiques à l’intérieur des cellules immunitaires auxiliaires bien après la baisse du poids corporel, d’après de nouveaux travaux.

Cette observation pourrait éclairer pourquoi les dangers sanitaires associés à l’obésité peuvent perdurer même après une perte de poids réussie.

Claudio Mauro, professeur spécialisé dans l’inflammation et le vieillissement à l’Université de Birmingham, a relié des antécédents d’obésité à des comportements immunitaires qui s’installent dans le temps.

Son équipe a montré que des échantillons de sang, de tissu adipeux et de cellules de souris conservaient les signes les plus nets de ce signal immunitaire durable.

La même signature a été retrouvée après une perte de poids induite par médicament, dans l’obésité d’origine génétique, ainsi qu’après un retour à une alimentation normale chez des souris.

Ce dont les cellules se souvenaient

Au cœur de l’étude se trouvent les cellules T CD4, des cellules immunitaires auxiliaires qui orchestrent la défense et les phénomènes inflammatoires.

En contexte d’obésité, ces cellules basculaient davantage vers un état de mémoire effectrice, une configuration réactive rapide susceptible d’entretenir l’inflammation.

Après amaigrissement, ni leur proportion ni leur fonctionnement ne revenaient rapidement au profil plus apaisé observé chez des témoins minces.

Comme l’obésité concerne une personne sur huit à l’échelle mondiale, cette remise à zéro lente dépasse largement le cadre d’un seul service clinique.

Étiquettes chimiques sur l’ADN

Cette « mémoire » immunitaire ne provenait pas d’une modification des gènes eux-mêmes, mais de la méthylation de l’ADN, c’est-à-dire de marques chimiques capables d’ajuster l’activité génétique.

Ces marques modulaient l’expression des gènes sans changer le code de l’ADN, si bien que les cellules se comportaient comme si les conditions passées restaient pertinentes.

Une diminution de la méthylation de l’ADN à proximité d’un gène impliqué dans le nettoyage cellulaire a retenu l’attention, car elle pourrait contribuer au maintien de l’état immunitaire modifié.

Un second gène associé au vieillissement cellulaire suggérait, lui aussi, que des caractéristiques immunitaires « âgées » peuvent s’accrocher plus longtemps que prévu.

Nettoyage et vieillissement

Deux mécanismes cellulaires semblaient prolonger cette mémoire, à commencer par l’autophagie, le système de nettoyage par lequel les cellules dégradent et recyclent des déchets.

Chez des souris ayant perdu de la masse grasse après un régime riche en graisses, ce signal de nettoyage restait anormalement élevé dans des cellules T inflammatoires.

La sénescence immunitaire - un vieillissement qui rend les cellules immunitaires moins adaptables - demeurait également plus marquée après la perte de poids.

Ces processus peuvent protéger l’organisme sur de courtes périodes, mais lorsqu’ils persistent, ils risquent de maintenir des réponses immunitaires déséquilibrées pendant des années.

Ce que montraient les données chez l’humain

Les éléments chez l’humain provenaient de quatre groupes de patients, de volontaires et de donneurs de tissus opératoires, offrant à l’équipe plusieurs angles d’accès au même problème immunitaire.

Parmi eux, un groupe présentait le syndrome d’Alström, une maladie génétique rare entraînant une obésité précoce, et un autre recevait des injections destinées à la perte de poids.

Un essai d’exercice sur 10 semaines a amélioré la condition physique, mais le profil de mémoire des CD4 ne s’est pas réinitialisé dans le sang ni dans le tissu adipeux.

Ces résultats ne signifient pas que l’activité physique est inutile ; ils indiquent plutôt que la réparation immunitaire suit une temporalité plus longue.

Les acides gras en cause

Des essais en laboratoire ont désigné le palmitate, un acide gras saturé fréquent dans les régimes riches en graisses, comme déclencheur possible.

Le palmitate rendait les membranes des cellules T CD4 plus ordonnées et moins fluides, ce qui peut modifier la transmission des signaux depuis la surface cellulaire jusqu’au noyau.

Lorsque ces signaux atteignaient des régions de contrôle de l’ADN, les marques de méthylation diminuaient à proximité d’un gène lié au nettoyage cellulaire dans les cellules testées.

L’acide oléique - un acide gras insaturé courant - produisait un effet différent, montrant que tous les lipides n’induisent pas la même réponse immunitaire.

Quand des gènes étaient retirés

Des expériences chez la souris ont évalué plus directement STK26 en supprimant ce gène, puis en nourrissant les animaux avec une alimentation standard ou riche en graisses.

En l’absence de ce gène, les cellules T de mémoire effectrice inflammatoires se développaient moins après une stimulation immunitaire.

L’autophagie s’en trouvait aussi réduite, ce qui indiquait que ce gène contribuait à alimenter la voie de nettoyage associée à la mémoire.

Malgré cela, des cellules immunitaires au profil « vieillissant » augmentaient, signe que bloquer un seul mécanisme ne rétablit pas totalement l’équilibre.

Pourquoi le risque de maladie persiste

Le risque de maladie peut persister lorsque les cellules immunitaires continuent d’émettre des signaux inflammatoires vers des tissus qui gèrent le sucre, les graisses et la réparation.

« Les résultats suggèrent qu’une perte de poids à court terme pourrait ne pas réduire immédiatement le risque de certaines maladies associées à l’obésité, notamment le diabète de type 2 et certains cancers. À la place, une gestion du poids continue après la perte permettra à la “mémoire de l’obésité” de s’estomper lentement », a déclaré Mauro.

L’équipe a estimé que cette disparition progressive pourrait prendre de 5 à 10 ans, une fourchette que devront vérifier de futures études au long cours.

Pistes pour les recherches futures

Une piste thérapeutique concerne les inhibiteurs de SGLT2, des médicaments du diabète susceptibles d’aider les cellules immunitaires à éliminer des cellules vieillies.

Des travaux connexes ont observé qu’un médicament de cette classe diminuait des cellules sénescentes - des cellules âgées pouvant alimenter l’inflammation - chez des souris obèses.

Il reste toutefois à démontrer, via des essais rigoureusement conçus, si les inhibiteurs de SGLT2 peuvent accélérer sans danger la récupération immunitaire après une perte de poids chez l’humain.

Des études longues devront également tester si les inhibiteurs de SGLT2, ou d’autres approches ciblant les voies de nettoyage, réduisent le risque de maladie après une perte de poids maintenue.

Cette empreinte immunitaire durable relie l’historique pondéral, les marques sur l’ADN, le nettoyage cellulaire et le vieillissement immunitaire en un processus de récupération lent.

Après une perte de poids importante, le suivi pourrait devoir surveiller l’inflammation pendant des années, le temps que la recherche identifie comment accélérer la récupération immunitaire en toute sécurité.